Koronavirüsler ve Olası Tedavi Yöntemleri

Prof. Dr. Azmi Yerlikaya

Kütahya Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbı Biyoloji Anabilim Dalı

Koronavirüsler zarflı, pozitif-zincirli RNA virüsleri olup yüzeylerinde taç şeklinde çıkıntılarının bulunmasıyla karakterize edilmektedirler. RNA genomları yaklaşık 30 kilobaz ağırlığında olup, genomlarında yapısal ve yardımcı genlerin önünde virüs RNA’sını kopyalayan büyük bir replikaz geni yer almaktadır. Elektron mikroskobu çalışmaları koronavirüslerin yaklaşık 125 nanometre (nm) çapında küre şeklinde olduklarını göstermiştir. Zarf yapılarının iç kısmında sarmal yapılı, simetrik ve segmentsiz pozitif-zincirli RNA’yı içeren nükleokapsit yer almaktadır1.

Koronavirüsler 4 adet temel yapısal protein içermektedirler. Bunlar: Spike (S), Membran (M, 25-30 kDa), Zarf (E, 8-12 kDa) ve Nükleokapsit (N)’dir. S proteini 150 kDa ağırlığında olup konak hücrede çoğaltılırken amino ucundaki sinyal sekans yardımıyla ER’ye girebilmektedir ve N-aracılı şekilde glikozile edilmektedir. Koronavirüslerde bu S proteinlerinden 3 adeti birleşerek homotrimerik bir yapı oluşturur, bu da virüsün yüzeyindeki karakteristik taç yapıyı meydana getirmektedir. Bazı koronavirüslerde S proteini konak hücrenin furin-benzeri proteaz tarafından parçalanarak S1 ve S2 denilen iki ayrı polipeptit meydana getirilir. S1 polipeptidi, konak hücrelerin reseptörlerine bağlamayı sağlayan bölgeyi barındırmaktadır. S2 ise taç şeklindeki molekülün sap kısmını oluşturmaktadır (Şekil 1). Virüsün konak hücreye girişi S proteinin reseptör ile etkileşimi sonucu başlamaktadır. S proteinin konak hücre reseptörüyle etkileştiği bölge reseptör-bağlayan domain (RBD) şeklinde isimlendirilmektedir. Bu RBD bölgesi çoğunlukla S proteininin S1 bölgesinde bulunmakta olup SARS-CoV virüsünde S1 proteininin C-ucunda yer almaktadır1.

Şekil 1. Koronavirüs yapısı (Kaynak: https://www.scientificanimations.com/coronavirus-symptoms-and-prevention-explained-through-medical-animation/).

Koronavirüsler her yerde bulunabilmektedirler. Rhinovirüslerden (%30-80) sonra soğuk algınlığına en çok yol açan virüs grubu koronavirüslerdir (%15). İlginçtir, influenza virüsleri %10-15 gibi bir oranla üçüncü sırada soğuk algınlığına yol açan virüs grubudur. Koronavirüsler çok nadiren insanlarda soğuk algınlığından başka ciddi hastalıklara yol açarlar. İlk koronavirüsler 1937 yılında izole edilmiştirler. Bazıları insanlarda hastalıklara yol açmakta olup, bazıları da deve, kedi ve yarasa gibi hayvanlarda dolaşmaktadırlar. Şu ana kadar 7 tane insan koronavirüsü tanımlanmıştır: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV ve şimdi de SARS-CoV-2 koronavirüsü2.

Koronavirüsler zoonotiktirler, yani havanlar ve insanlar arasında taşınabilirler. Hayvan koronavirüsleri çok nadiren insanlara bulaşabilir, ancak SARS-CoV (Severe Acute Respiratory 

Syndrome) ve MERS-CoV virüsleri hayvanlardan insanlara geçebilmiştirler. SARS-CoV’un tam olarak hayvan kaynağı bilinmese de muhtemelen yarasalardan diğer hayvanlara geçmiş ve ilk defa insanlarda 2002 yılında Çin’in Guangdong eyaletinde görülmüştür. SARS-CoV insandan insana bulaşa yol açabilmiştir. 2003 yılında salgına dönüşerek yaklaşık %10 ölüm oranıyla sonuçlanmıştır. MERS-CoV ise Suudi Arabistan’da 2012’nin haziran ayında rapor edilmiştir. İnsandan insana taşınması sınırlı olmakla birlikte %34.4 gibi büyük bir ölüm oranına ulaşmıştır2-4.

2019 aralık ayında Çin’in Wuhan kentinde görülen koronavirüs ise SARS-CoV-2 olarak isimlendirilmiştir. Bunun yol açtığı hastalık ise COVID-19 olarak adlandırılmıştır3. 26 Mart 2020 tarihi itibariyle dünya genelinde 510.645 kişinin COVID-19’a yakalandığı ve 23.028 ölümle sonuçlandığı bilinmektedir. Şu ana kadar ise 122.245 hastanın iyileştiği bildirilmiştir5. Ülkemizde ise bugüne kadar 3.629 vaka tespit edilmiş olup 75 ölümle sonuçlanmıştır (Şekil 2). Hâlihazırda COVID-19’un kaynağı tam olarak bilinmemektedir ve profilaktik (önleyici) veya tedavi edici yöntemi de bulunmamaktadır.

Şekil 2. Türkiye’de görülen COVID-19 vaka ve ölüm sayıları

           (Kaynak: https://www.worldometers.info/coronavirus/).

Yukarıda da belirtildiği gibi koronavirüsler yüzeylerindeki taç şeklindeki S proteinini kullanarak insan hücrelerinin üzerindeki reseptör denilen proteinlere tutunarak girmektedirler. SARS-CoV, angiotensin-converting enzim 2 (ACE2) proteinini reseptör olarak kullanarak insan hücrelerine girmektedir. MERS-CoV ise dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) proteinini reseptör olarak kullanmaktadır3. Tai ve arkadaşları 19 Mart 2020 yılında Cellular & Molecular Immunology dergisinde yayınladıkları çalışmada SARS-CoV-2 virüsünün de S proteinindeki RBD fragmentinin insan ACE2 reseptörüne güçlü bir şekilde bağlanarak hücrelere girdiğini göstermişlerdir. RBD polipeptidinin yarasa ACE2 reseptörüne de benzer şekilde bağlandığı gösterilmiştir, bu da SARS-CoV-2 kaynağının muhtemelen yarasa olduğuna işaret etmektedir. Tai ve arkadaşları aynı çalışmada RBD polipeptidini tanıyan antikorların SARS-CoV-2’nin hücrelere girişini engellediğini göstermişlerdir. Dolayısıyla RBD-temelli aşıların SARS-CoV-2 enfeksiyonlarını önleyebileceği önerilmiştir. Aynı çalışmada SARS-CoV-2 RBD polipeptidi ve hücre membranına bağlı ACE2 arasındaki etkileşimin çözünür formdaki ACE2 (soluble ACE2) ile önemli derecede engellendiği de gösterilmiştir. Bu da hem SARS-CoV-2’nin ACE2 reseptörü üzerinden hücreye girdiğini3 hem de sACE2 proteinlerinin SARS-CoV-2’nin insan hücrelerine girişini engelleyebileceğine işaret etmektedir. Ayrıca yakın zamanda moleküler teknikler yardımıyla koronavirüsün S proteinindeki RBD fragmenti ile ACE2 reseptörü arasında etkileşimi sağlayan amino asit sekansları tam olarak belirlenebilirse moleküler kenetleme (docking) yoluyla S proteini ile ACE2 reseptörü arasındaki etkileşimi engelleyen peptid-yapılı inhibitörler de tasarlanabilir ve tedaviye uyarlanabilirler.

Günümüzdeki moleküler biyoloji teknikleri ile çok yakın zamanda COVID-19 hastalığının tedavisi için çok sayıda aşı ve/veya ilaç geliştirileceği muhakkaktır. Ancak bu ilaçların veya aşıların geliştirilmesi biraz zaman alacaktır. Bu ilaçlar veya aşılar geliştirilene kadar Sağlık Bakanlığımızın hastalığın yayılmasını önlemek için yaptığı uyarılara harfiyen uymak gerekmektedir. Hastalığın yayılmasındaki en önemli etken temas yoluyladır. Dolayısıyla, bir süre zorunlu olmadıkça evden çıkmamaya, sosyal mesafeye ve ellerimizi sık sık yıkamaya özen göstermeliyiz. Bağışıklık sistemimizi güçlü tutmalı, C-vitamini bakımından zengin gıdaları tüketmeliyiz.

Kaynaklar

1. Fehr, A.R., Perlman, S. Coronavirueses: An overview of thier replication and pathogenesis. Methods Mol Biol. 1282: 1-23, 2015.
2. Rohde, D. 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Update: Uncoating the Virus. https://asm.org/Articles/2020/January/2019-Novel-Coronavirus-2019-nCoV-Update-Uncoating.
3. Tai, W., He, L., Zhang, X., Pu, J.,  Voronin, D., Jiang, S., Zhou, Y., Du, L. Characterization of the receptor-binding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0400-4, 2020.
4. https://www.who.int/ith/diseases/sars/en/
5. https://www.worldometers.info/coronavirus/